Стиварга (Stivarga) 40мг №84 таблетки Регорафениб

Состав

Действующее вещество Стиварга – регорафениб.

Вспомогательные вещества препарата Stivarga: микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, повидон.

Оболочка Стиварга состоит из: оксида железа красного, оксида железа желтого, лецитина, полиэтиленгликоля, поливинилового спирта, талька, титана диоксида.

Форма выпуска

Препарат Стиварга выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой. Они имеют овальную форму и светло-розовый цвет.

Фармакологическое действие

Stivarga обладает противоопухолевым действием. Это пероральный мультикиназный ингибитор. Препарат Стиварга воздействует на процессы онкогенеза и ангиогенеза в опухолевой ткани, нарушает регуляцию микроокружения опухоли.

Во время исследований регорафениб – действующее вещество препарата – показал себя как активное противоопухолевое вещество. Благодаря ему Стиварга проявляет действие в отношении широкого спектра опухолей, включая колоректальные, гастроинтестинальные стромальные. Это обусловлено его антиангиогенными и антипролиферативными свойствами. Было обнаружено антиметастатическое действие препарата Стиварга в условиях in vivo.

Фармакодинамика

Стиварга (регорафениб) – это пероральный ингибитор протеинкиназы и киназ, участвующих в ангиогенезе, онкогенезе, метастазировании опухоли и иммунитете к опухолям. Действующее вещество подавляет мутированную киназу KIT, основной онкогенный фактор развития гастроинтестинальных стромальных опухолей. Таким образом, происходит блокирование пролиферации клеток опухоли медикаментом Stivarga.

Клиническая эффективность и безопасность применения препарата Стиварга была доказана международным, многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фазы ИИИ (CORRECT). Оно проводилось на пациентах с метастатическим колоректальным раком с прогрессированием заболевания после стандартной терапии.

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальная концентрация регорафенибу в плазме крови (около 2,5 мг/л) достигается через 3–4 часа после приема разовой пероральной дозы Stivarga 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После разовых доз 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность составляла 69%.

Концентрации регорафенибу и его основных активных метаболитов были выше при применении препарата Стиварга после легкого завтрака, чем после завтрака с высоким содержанием жиров или натощак.

Распределение

Связывание действующего вещества препарата Стиварга с белками плазмы крови человека in vitro является высоким (99,5%). М-2 и М-5 имеют более высокие показатели связывания с белками плазмы in vitro (99,8% и 99,95% соответственно), чем регорафениб. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами Р-гликопротеина.

Метаболит М-5 выступает слабым субстратом BCRP.

Метаболизм

Действующее вещество Стиварга метаболизируется в печени во время окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A4, и глюкуронизации, опосредованной UGT1A9. В плазме крови есть 2 основных и 6 второстепенных циркулирующих метаболитов регорафенибу.

Основными циркулирующими метаболитами действующего вещества Стиварга являются: М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил). Они фармакологически активные, в равновесном состоянии находятся в таких же концентрациях в организме, как и регорафениб. М-2 проходит дальнейшую биотрансформацию в процессе окислительного метаболизма с помощью CYP3A4 и глюкуронизации с помощью UGT1A9.

Количество метаболитов Stivarga может снижаться, они могут испытывать гидролиз в желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры. Благодаря этому обеспечивается реабсорбция неконъюгированного активного вещества и метаболитов (энтерогепатическая циркуляция).

Выведение

Среднее время полувыведения регорафенибу и его метаболита М-2 – от 20 до 30 часов. Период полувыведения метаболита М-5 – примерно 60 часов (от 40 до 100 часов).

Около 90% меченной изотопами дозы обнаруживали в течение 12 дней после применения, при этом почти 71% дозы выводилось с калом (47% как исходное соединение и 24% как метаболиты). Около 19% веществ препарата Стиварга выводится с мочой в виде глюкуронидов.

Линейность

Системная экспозиция регорафенибу в равновесном состоянии увеличивается пропорционально дозе Стиварга при применении доз до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг.

Кумуляция в равновесном состоянии приводит к повышению концентрации препарата в плазме крови почти в два раза. Это соответствует периоду полувыведения и частоте использования Стиварга.

В равновесном состоянии средняя максимальная концентрация активного вещества Stivarga достигает около 3,9 мг/л (8,1 мкмоль) после перорального приема 160 мг регорафенибу. Отношение пиковой средней концентрации в плазме крови до минимальной составляет менее 2.

Оба метаболита препарата Стиварга (М-2 и М-5) проявляют нелинейный характер кумуляции. Это может быть обусловлено энтеропеченочной рециркуляцией или насыщением пути UGT1A9. В равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 аналогичны концентрациям регорафенибу.

Печеночная недостаточность

Не изучалось применение препарата Стиварга пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени. Действующее вещество выводится преимущественно печенью. Экспозиция может повышаться при назначении Стиварга пациентам с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика Stivarga не исследовалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Данные моделирования не предусматривают изменений экспозиции.

Пациенты пожилого возраста

Не выявлено влияния возраста на фармакокинетику регорафенибу – действующего вещества Стиварга.

Пол

Фармакокинетика Stivarga не зависит от пола.

Межэтнические различия

Нет отличий у представителей монголоидной и европеоидной расы, которые принимают препарат Стиварга.

Показания к применению

Стиварга назначается для лечения взрослых пациентов с:

• неоперабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП), прогрессирующими во время терапии иматинибом и сунитинибом или в случае непереносимости такой терапии;
• метастатическим колоректальным раком (КРР), если предварительно получали лечение (не подходили его) фторпиримидином, анти-VEGF и анти-EGFR терапию;
• гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), если предварительно получали лечение сорафенибом.

Противопоказания

Препарат Стиварга не назначается пациентам с повышенной чувствительностью к его действующему или вспомогательным веществам.

Лекарство противопоказано больным с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степенью почечной недостаточности. Опыт использования Stivarga для терапии таких пациентов отсутствует.

Стиварга противопоказан детям до 18 лет, беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания.

С осторожностью назначают Stivarga в следующих случаях:

• печеночная недостаточность легкой и средней степени (классов А и В);
• нарушения функции печени легкой и средней степени;
• наличие мутации KRAS в опухоли;
• ишемическая болезнь сердца;
• наличие риска кровотечения, а также одновременно с антикоагулянтами и другими препаратами, которые повышают риск кровотечений.

Побочные эффекты

К наиболее тяжелым побочным эффектам, которые наблюдались во время терапии препаратом Стиварга, относятся тяжелые поражения печени, кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта и инфекции. Более чем в 30% случаев также встречались: боль, диарея, ДПС, астения, снижение аппетита или количества пищи, которую употребляет пациент. Stivarga может вызывать инфекции, артериальную гипертензию.

В зависимости от систем органов, также были зафиксированы следующие побочные эффекты после приема препарата Стиварга:

• Со стороны крови и лимфатической системы – тромбоцитопения, анемия, лейкопения.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы – кровотечения, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь миокарда, гипертонический криз.
• Со стороны иммунной системы – реакции гиперчувствительности.
• Со стороны эндокринной системы – гипотиреоз.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, стоматит, диарея, сухость во рту, расстройства вкусовых ощущений, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит, желудочно-кишечные перфорации, желудочно-кишечные свищи, панкреатит.
• Со стороны печени и желчевыводящих путей – гипербилиру-бинемия, повышение уровня трансаминаз, тяжелое поражение печени.
• Со стороны почек и мочевыводящей системы – протеинурия
• Со стороны нервной системы – головная боль, тремор, в редких случаях синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).
• Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани – ригидность опорно-двигательного аппарата.
• Со стороны кожи и подкожной клетчатки – сыпь, алопеция, сухость кожи, повреждения ногтей, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Среди общих расстройств после приема Стиварга, таблетки наиболее часто вызывали утомляемость, боли, воспаления слизистых оболочек, лихорадку. Лабораторные показатели зафиксировали снижение массы тела, повышение уровня амилазы, липазы, отклонения от нормы показателей международного нормализованного отношения.

Также часто встречаются инфекции, снижения аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогидратация, гиперурикемия. Зафиксированы единичные случаи образования кератоакантомы/плоскоклеточного рака кожи после того, как был назначен к приему препарат Стиварга.

Совместимость с другими препаратами

Индукторы СУР3А4/ингибиторы CYP3A4 и UGT1А9

In vitro было выявлено, что метаболизм регорафениба происходит с участием ферментов цитохрома CYP3A4 и UGT1A9. Применение сильного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола в течение 18 дней по 400 мг в сочетании с однократным приемом на 5-й день Стиварга в дозе 160 мг приводило к повышению среднего действия регорафениба. Также примерно на 90% снижалось среднее действие его активных метаболитов – М-2 и М-5.

Не рекомендуется совместное применение Stivarga с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 – грейпфрутовым соком, вориконазолом, итраконазолом, позаконазолом, кетоконазолом, телитромицином, кларитромицином. Не изучалось их действие на эффективность регорафениба и его активных метаболитов в стабильном состоянии.

Одновременно с препаратом Стиварга не рекомендуется применение сильных ингибиторов UGT1A9 – дифлунизал, мефенаминовую и нифлумовую кислоты. Не было изучено их действие на экспозицию регорафениба и его активных метаболитов в равновесном состоянии.

Применение рифампина в течение 9 дней в дозе 600 мг в сочетании с однократным приемом на 7-й день регорафениба в дозе 160 мг вызывало снижение среднего действия Stivarga примерно на 50%, повышение среднего действия активного метаболита М-5 в 3–4 раза. При этом не отмечалось изменение экспозиции метаболита М-2.

Другие сильные индукторы CYP3A4 – карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал – способны усиливать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется их совместное применение с лекарством Стиварга.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

In vitro было выявлено, что действующее вещество препарата Стиварга и его активный метаболит М-2 ингибирует глюкуронизацию под действием UGT1А1 и UGT1A9. При этом метаболит М-5 угнетает UGT1A1 исключительно в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Использование препарата Стиварга с последующим перерывом в 5 дней перед иринотеканом приводило к росту среднего действия SN-38-субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана примерно на 44%. Отмечался также рост AUC иринотекана приблизительно на 28%. Это свидетельствует о том, что комбинированное применение со Стиварга способно повышать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы и Р-гликопротеина

Терапия Stivarga в течение 14 дней в дозе 160 мг перед однократным приемом розувастатина в дозе 5 мг приводило к росту среднего действия розувастатина в 3,8 раза и повышению его максимальной плазменной концентрации в 4,6 раза. Одновременное использование может способствовать повышению концентрации в плазме прочих субстратов BCRP – аторвастатина, метотрексата, флувастатина. Если необходимо одновременное лечение препаратами, обязателен контроль состояния пациентов для выявления признаков и симптомов повышения экспозиции к субстратам BCRP.

Во время клинических исследований установлено, что препарат Стиварга не влияет на фармакокинетические параметры дигоксина. Допускается его прием совместно с субстратами Р-гликопротеина. При этом клинически значимого взаимного влияния между ними не отмечается.

Ингибиторы Р-гликопротеина и BCRP/стимуляторы Р-гликопротеина и BCRP

In vitro было установлено, что активные метаболиты действующего вещества Stivarga (М-2 и М-5) являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. В связи с этим ингибиторы и стимуляторы BCRP и Р-гликопротеина способны препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость полученных результатов исследований неизвестна при принятии решения о назначении препарата Стиварга.

Селективные субстраты изоформы CYP

In vitro было определено, что Stivarga представляет собой конкурентоспособный ингибитор цитохромов CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Его ингибирующее действие в отношении CYP3A4 и CYP2C19 выражено намного слабее.

Исследовалось влияние регорафениба при его приеме в течение 14 дней в дозе 160 мг на фармакокинетику варфарина, росиглитазона, омепразола, мидазолама. Было определено, что допускается терапия Stivarga одновременно с субстратами CYPs 2C8, 2C9, 3A4 и 2C19. Клинически значимого взаимодействия при этом между лекарственными препаратами не отмечалось.

Антибактериальные препараты

При совместном применении Stivarga с неомицином экспозиция регорафениба не изменяется, но антибиотик может повлиять на его печеночно-кишечную циркуляцию. Однако было выявлено снижение экспозиции его активных метаболитов M-2 и M-5 примерно на 80%.

Клиническое значение взаимодействия неомицина с регорафенибом неизвестно, но оно может являться причиной уменьшения эффективности препарата Стиварга. Фармакокинетическое взаимодействие регорафениба с иными антибиотиками не изучалось.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот

Холестирамин и холестагель могут взаимодействовать с действующим веществом препарата Стиварга с образованием нерастворимых комплексов, влияющих на абсорбцию/реабсорбцию вещества. Это может снижать его экспозицию. Клиническое значение этих возможных взаимодействий неизвестно при принятии решения о том, можно назначать препарат Стиварга или нет.

Применение препарата

Препарат Стиварга нужно принимать только после назначения врача, который имеет опыт в противоопухолевой терапии.

Таблетки рассчитаны на пероральное применение. Их нужно проглатывать целиком, запивать водой.

Стиварга принимают ежедневное, в одно и то же время за один раз. Рекомендуется прием после еды, которая имеет низкое содержание жиров.

Длительность курса составляет 4 недели: трехнедельный прием Стиварга в рекомендуемой суточной дозе 160 мг и недельный перерыв. Лечение препаратом рекомендуется продолжать на протяжении времени, когда сохраняется его клиническая эффективность, или до развития неприемлемого токсического эффекта.

Индивидуальная переносимость и безопасность терапии препаратом может потребовать временного прекращения лечения или уменьшение дозы Stivarga. На каждом этапе коррекции дозировки возможно ее снижение на 40 мг (одна таблетка). Наименьшая рекомендуемая суточная доза Стиварга – 80 мг.

Пропуск приема

Если был пропущен прием дозы Стиварги, препарат нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнил. Дальнейшая терапия препаратом продолжается по установленной схеме лечения. В один день нельзя принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенный прием Stivarga.

Если после приема препарата Стиварга развивается рвота, не нужно принимать дополнительную таблетку.

Передозировка

При употреблении повышенных доз Стиварга отмечались следующие побочные эффекты:

• кожные реакции;
• диарея;
• дисфония;
• воспаление слизистых оболочек;
• сухость во рту;
• снижение аппетита;
• артериальная гипертензия;
• утомляемость.

Нет специфического антидота препарата Стиварга. Если есть подозрение на передозировку, нужно немедленно прекратить применять лекарство, начать симптоматическое лечение. Также необходимо тщательно контролировать состояние пациента, который принял повышенную дозу препарата Стиварга, до его стабилизации.

Условия продажи

Стиварга продается по рецепту врача.

Условия хранения

Препарат Стиварга нужно хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °С. После вскрытия хранить флакон плотно закрытым.

Срок годности Stivarga – 3 года.

Применить таблетки на протяжении 7 недель после вскрытия флакона.

Применение при беременности и кормлении грудью

В инструкции по применению нет данных о лечении Stivarga беременными женщинами. Учитывая механизм действия активного вещества препарата регорафениба, возможно негативное влияние медикамента на развитие плода. Исследования действия Стиварга на животных показали репродуктивную токсичность вещества.

Перед назначением Стиварга врач должен проинформировать женщину о возможной опасности препарата для плода. Во время лечения и в течение 8 недель после его окончания женщины и мужчины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Также нет данных о том, выделяется ли регорафениб или его метаболиты с женским молоком. Исследования препарата Стиварга на животных показали, что вещество попадает в молоко.

Stivarga не рекомендован в период грудного вскармливания, поскольку не исключено его негативное влияние на рост и развитие детей раннего возраста. В период лечения препаратом Стиварга следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводились исследования по поводу влияния Стиварга на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Во время лечения препаратом Стиварга наблюдались побочные эффекты, влияющие на концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций. В связи с этим рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и работы со сложными механизмами во время применения лекарственного средства.

Особые указания

Препарат Стиварга не назначается к применению в педиатрии. Не была установлена его эффективность и безопасность для детей и подростков до 18 лет.

При почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени не нужна коррекция дозы Стиварга. По данным клинических исследований, экспозиция регорафениба и его фармакологически активных метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с почечной недостаточностью схожа с таковой у больных с нормальной функцией почек.

Прежде чем назначить препарат Стиварга рекомендуется определить показатели функции печени (АСТ, АЛТ, билирубин). Не рекомендуется противоопухолевая терапия с использованием Stivarga пациентам с почечной недостаточностью терминальной стадии. Нет данных о безопасности и эффективности приема препарата.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата Стиварга.

Стиварга может представлять опасность для окружающей среды. Любой неиспользованный препарат или остатки следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Отзывы и рекомендации врачей и пациентов

Отзывы о препарате Стиварга немногочисленные. В большинстве случаев они положительные.

В основном отзывы о Stivarga оставляют родственники больных и врачи. Они отмечают, что лекарство тормозит прогресс заболевания, купирует боль. Побочные реакции возникают в редких случаях. В основном препарат Стиварга вызывает кожную сыпь, тошноту, повышение артериального давления. В таком случае нужно обратиться к врачу. Он примет решение о прекращении лечения препаратом, скорректирует дозировку Stivarga, назначит симптоматическое лечение.

Внимание!

Эта информация не является официальной инструкцией по применению лекарственного средства. Здесь для ознакомления описаны основные характеристики препарата Стиварга. Перед приобретением и использованием лекарства проконсультируйтесь с врачом и изучите официальную инструкцию.